Реакция «трансплантат против хозяина»: что это?

Трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток сильно отличается от привычных хирургических операций. Пациенту вводят донорские клетки, которые постепенно приживаются в организме и со временем берут на себя важную работу: запускают новое кроветворение и формируют иммунную защиту. Но бывает, что эти донорские клетки, которые должны спасать, начинают атаковать ткани самого пациента.

Об этом осложнении — реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), почему она возникает даже при идеально подобранном доноре, чем острая форма отличается от хронической и как врачи ищут баланс между борьбой с болезнью и защитой организма от иммунной атаки, рассказывает Лариса Кузьмина, врач-гематолог, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток НМИЦ гематологии Минздрава России.

Что такое РТПХ

При трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток пациент получает иммунную систему донора. Ее задача — распознавать и уничтожать опухолевые клетки, в том числе «спящие», которые могут вызвать рецидив. Это так называемая реакция «трансплантат против лейкоза» — и она спасительна.

Но иногда может запускаться реакция «трансплантат против хозяина»: иммунные клетки донора распознают ткани и органы пациента как чужеродные и начинают их атаковать. Это серьезное осложнение, и полностью исключить его пока невозможно — даже если донор подобран по всем основным локусам гистосовместимости. Единственный случай, когда РТПХ не возникает, — пересадка от сингенного (однояйцевого) близнеца, который является генетически идентичным донором.

Откуда берутся атакующие клетки

В любом трансплантационном материале неизменно присутствуют лимфоциты донора. При получении материала методом эксфузии из тазовых костей формируется смесь костномозговой взвеси и крови. В случае с аферезом, когда происходит забор гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови после их мобилизации, количество лейкоцитов оказывается выше, чем при заборе методом эксфузии костного мозга. В следствие чего трансплантация стволовых клеток, полученных из периферической крови, сопряжена с более высоким риском развития РТПХ.

Существуют методы очистки трансплантата: можно выделить только CD34-позитивные клетки, которые считаются стволовыми, и удалить лимфоциты. Но исследования показали, что отсутствие донорских лимфоцитов увеличивает вероятность рецидива болезни. Они нужны — именно они обеспечивают эффект «трансплантат против лейкоза».

Острая и хроническая РТПХ

Различают две формы реакции «трансплантат против хозяина».

Острая РТПХ обычно развивается в первые 100 дней после трансплантации, когда донорские лейкоциты начинают восстанавливаться и активно пролиферируют — то есть увеличиваются в числе и становятся агрессивнее, распознавая чужеродные антигены пациента.

Три органа-мишени острой формы: кожа, печень и желудочно-кишечный тракт. Симптомы:

• кожные высыпания (папулезные, с покраснением), зуд;
• тошнота, рвота — при поражении верхних отделов ЖКТ;
• диарея и боли в животе — при поражении нижних отделов;
• желтуха, повышение билирубина и печеночных ферментов.

Может поражаться один орган, два или все три — и чем более выражены проявления РТПХ и шире вовлечение, тем тяжелее форма.

Хроническая РТПХ развивается в более поздние сроки. К механизму повреждения и активации Т-клеток добавляются процессы фиброзирования и выработка антител В-клетками — болезнь все больше напоминает аутоиммунное заболевание. Поражен может быть практически любой орган: кожа, слизистые ротовой полости и глаз, легкие, печень, кишечник. Возможны склеродермические изменения кожи, сухость глаз вплоть до тяжелых форм с перфорацией роговицы, дыхательная недостаточность. Лечение хронической РТПХ может длиться месяцами, а иногда и годами.

Как вовремя заметить

Пациент после трансплантации находится под усиленным наблюдением, особенно в первые три месяца. Врачи регулярно проверяют общий и биохимический анализы крови, исследуют функцию внешнего дыхания — поражение легких может долго протекать бессимптомно, начинаясь с легкого покашливания или небольшой одышки.

Врачи акцентируют внимание пациента на клинических проявлениях: высыпаниях, кожном зуде, желтухе, тошноте, рвоте, диарее. Эти симптомы требуют немедленного сообщения в трансплантационную клинику — никаких самостоятельных решений. Время начала лечения имеет значение: если вмешаться вовремя, можно не допустить перехода в более тяжелую форму.

Контрольные обследования проводятся на первый, второй, третий, шестой, девятый и двенадцатый месяц после трансплантации. Первый год — самый критичный: нужно не упустить ни признаки РТПХ, ни признаки рецидива болезни.

Как лечат

Лечение РТПХ строится на кортикостероидах — группе препаратов, которые используются в медицине уже более 50 лет. Подход зависит от формы: при острой РТПХ назначают более высокие дозы, но курс обычно длится около трех месяцев. При хронической — дозы ниже, зато лечение может продолжаться до полугода и даже дольше.

За последнее десятилетие появились новые препараты — терапии второй и третьей линии, которые позволяют снизить дозы кортикостероидов или добиться их отмены при длительной иммуносупрессивной терапии. На сегодняшний день для хронической РТПХ выбор препаратов шире, чем для острой.

Задача иммуносупрессивной терапии — не полностью подавить иммунитет донора, иначе исчезнет защитный эффект «трансплантат против лейкоза», а снизить избыточную активность клеток, чтобы они перестали быть чрезмерно агрессивными.

Трансплантация — это постоянный поиск баланса: ослаблять иммуносупрессию, если появляются признаки возврата болезни, и усиливать, если трансплантат становится слишком активным и дает симптомы РТПХ.

Жизнь с РТПХ

Хроническая РТПХ имеет три степени тяжести. Легкая — вовлечение не более двух органов с минимальными проявлениями, например, легкая сухость глаз, при которой достаточно закапать «искусственную слезу» один-два раза в день. Тяжелая — поражение многих органов или выраженное повреждение хотя бы одного: с развитием дыхательной недостаточности, тяжелого поражение печени, кишечника, склеродермии.

Начало лечения обычно проходит в стационаре, а после улучшения терапия продолжается амбулаторно.

Тяжелые формы — это испытание, в котором от пациента требуется огромная выдержка. Люди устают бороться, может возникнуть депрессия. Бывали случаи, когда пациенты — особенно молодые мужчины, недооценивающие риски, или люди, оставшиеся без поддержки близких — самостоятельно отменяли иммуносупрессию. Это приводило к тяжелейшей РТПХ и новой долгой борьбе.

Что важно помнить

Полностью обезопасить себя от РТПХ невозможно — пока наука не научилась разделять необходимую реакцию «трансплантат против лейкоза» и опасную реакцию «трансплантат против хозяина». Но можно снизить риски и успешно пройти через лечение, если держать в уме три вещи:

• Отслеживайте самочувствие. Любой новый симптом — сыпь, зуд, диарея, кашель, сухость глаз, одышка — повод немедленно связаться с врачом трансплантационной клиники. Не игнорируйте и не ждите, что «само пройдет».
• Будьте готовы. Трансплантация — не финальный этап. После нее следуют месяцы иммуносупрессии и наблюдения. Реалистичные ожидания помогают не сломаться, когда лечение затягивается.
• Не оставайтесь одни. Рядом должен быть человек, который поддержит, когда опускаются руки. Врачи стараются вовлекать в обсуждение трансплантации кого-то из семьи — того, кто будет всегда рядом, когда нет настроения и не хочется пить таблетки. Этот путь становится легче, когда рядом есть близкий человек.